A humán papilloma vírus (HPV) okozta megbetegedések

1. Mi a HPV és milyen típusai vannak?
2. Miért rákkeltő (onkogén) a HPV?
3. Milyen betegségeket okozhat a HPV?
4. Hogyan terjed a HPV?
5. A HPV elleni védettség
6. Hogyan tudjuk kimutatni a HPV-t?
7. Mi a méhnyak diszplázia, a „CIN”?
8. A méhnyakrák jellegzetességei
9. A HPV elleni védőoltás

1.    Mi a HPV és milyen típusai vannak?

A HPV igen kicsiny vírus, melynek örökítő anyaga DNS és a hámsejteket fertőzi. A papilloma vírus számos típusa különböző állatokban is előfordul (őzek, rágcsálók stb). Az embert fertőzni képes „emberi” (humán) papilloma vírusnak is több, mint 100 típusa ismeretes, melyeket megfelelő sorszámmal jelölünk. Az elnevezés onnan származik, hogy a HPV jellegzetes növedéket, papillomát, szemölcsöt okoz a fertőzött hámban. Ezeknek azonban csak egy része, kb. 15-20 típus, az u.n. nagy kockázatú („high risk”) okoz rosszindulatú daganatokat, elsősorban méhnyakrákot. A legelterjedtebb a 16 és 18-as típus, mely Európában és hazánkban is a leggyakoribb méhnyakrákot és diszpláziát okozó vírus (az esetek több, mint 70%-ért felelős). Emellett azonban a 31, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 stb. is rákkeltők („onkogének” ) lehetnek
Az u.n. kis kockázatú („low risk”) típusok, különösen a 6-os és 11-es,  sem teljesen veszélytelenek, ugyanis az igen gyakori, a bőrön és nyálkahártyákon megjelenő szemölcsök többségéért felelősek. Ezek közül is a nemiszerveken előforduló u.n. condylomák (többnyire nagyobb, kiterjedt területen mutatkozó karfiol-szerű növedékek, „függölyök”) lehetnek igen kellemetlenek, ugyanis kiírtásuk nehéz és más emberre is fertőzőek
A világon mintegy 660 millió ember fertőzött HPV-vel, ezek közül félmillióan betegednek meg méhnyakrákban és csaknem 250 ezeren halnak meg évente. A fertőzöttek közül azonban nem mindenkiben alakül ki rosszindulatú daganat. Ennek részbeni magyarázatát a következő szakaszokban olvashatják.

2. Miért rákkeltő (onkogén) a HPV?

A HPV a méhnyak hámrétegének (és egyéb hámok) legalsóbb, még éretlen sejtekből álló rétegét fertőzi, mivel ott vannak meg azon anyagok, melyek a vírus szaporodásához szükségesek. A hám érésével együtt a HPV is „érik”, azaz különböző korai („early”) vagy késői („late”) vírusfehérjék termelésére készteti a sejtet. Amikor a megfelelő fehérjék és a vírus DNS rendelkezésre áll, a vírus „összeszerelődik”. Ekkor a vírus részecske már a hám felső rétegében van és a hámsejtekkel együtt leválik a felszínről és bekerül a hüvelyváladékba. Bizonyos körülmények között azonban a HPV DNS beépülhet a sejt DNS-be és ott rejtve maradhat, nem következik be a vírusrészecskék képzése és a vírus nem hagyja el a szervezetet. Ilyen esetekben a beépült vírus („vírus integráció”) kóros információt közvetít a sejt számára és az a vírus egyes fehérjéit elkezdi termelni. Ezen fehérjék között van két olyan fehérje („E6, E7”), mely a sejtszabályozás két kölcsfontosságú regulátorával, „tumor szuppresszor” géntermékével (p53, RB) interferál. Ennek az lesz az eredménye, hogy a sejtszabályozás felborul, a gátló mechanizmusok nem működnek és a sejt fokozott szaporodás állapotába kerül. Ezen „korlátok nélküli” szaporodás közben újabb génhibák következhetnek be és a normális megjelenésű és funkciójú sejt daganatsejtté alakul („transzformálódik”).

3.    Milyen betegségeket okozhat a HPV?

A HPV által okozott megbetegedések közül a legismertebb a méhnyakrák, melynek csaknem 100%-át a HPV, a korábban említett nagy kockázatú típusai, elsősorban a 16 és 18-as okozzák. Ugyancsak a HPV fertőzés tehető felelőssé a méhnyak rákellőtti (prekancerózus) elváltozásaiért, a korábban diszpáziának (enyhe, mérsékelt és súlyos), ma un. CIN-nek (cervikális intraepiteliális neoplázia I, II, III) nevezett elváltozásokért. A szeméremtest (vulva) és a hüvely (vagina) rák kialakulásáért ugyancsak nagy százalékban a HPV felelős. A női nemiszerveken elforduló condylomát ugyancsak HPV okozza, a kis kockázatú típusok (6,11).
A férfiak sem mentesek azonban a HPV fertőzéstől, sem annak következményeitől, bár lényegesen ritkábban fordulnak elő HPV okozta daganatos elváltozások férfiakban, mint nőkben. A hímvessző (penis) rák, bár kisebb arányban, de ugyancsak HPV-vel kapcsolatban alakulhat ki. A korábban említett condylomák férfiakban is előfordulhatnak.
A végbélnyílás környékén előforduló szemölcsök, sőt rákok (analis karcinómák) oka mindkét nemben lehet HPV.
A szájüreg-garat szemölcsök és rákok kialakulásában, kisebb arányban ugyancsak szerepelhet a HPV.
Sajnálatosan még a csecsemők-gyermekek sem mentesek a HPV fertőzéstől, bennük egy igen ritka, de súlyos kimenetelű, a gége-légutakat érintő (u.n. respiratórikus) papillomatózis (többszörös, gyakran összefüggő szemölcsök, melyek elzárhatják a légutakat, fulladást okozva).

4.    Hogyan terjed a HPV?

A fentiek alapján azt hiszem mindenkiben felmerül a kérdés, hogyan kaphatom meg a betegséget? Hogyan terjed ez a veszélyes kórokozó?
A fertőződésnek két alapvető útja van, a szexuális és a nem szexuális. Az első közismerten a fő átviteli útja a fertőzésnek, mivel a vírus közvetlen bőr-bőr, nyálkahártya-nyálkahártya úton terjed. A nyakoribb nemi aktus, a több partner, növeli a fertőzés kockázatát. Mivel a HPV olyan elterjedt, a szexuálisan aktív nők életükben legalább egyszer, de többnyire gyakrabban átmenetileg vagy tartósan fertőződhetnek a HPV valamely típusával. Már korábban említettük, hogy az érett vírusrészecskék a méhnyak leváló hámsejtjeivel a hüvelyváladákba , vagy a férfi ondójába, esetleg a szájüregbe kerülhetnek. Ennek megfelelően az átvitel leggyakoribb útja a szexuális kontaktus. A condom használata lényegesen, de nem teljesen véd meg a fertőzéssel szemben. Ritkábban nedves, HPV-t tartalmazó törülköző, fehérnemű, egyes eszközök stb. is átvihetik a fertőzést.
A nem szexuális átvitel történhet elkapart szemölcsök útján is, egyik testrészről a másikra, vagy egyik egyénről a másikra.
Vér útján (transzfúzióval) a HPV azonban nem terjed, mivel a fertőzés során a vírus nem kerül a vérbe (nincs virémia).
HPV-fertőzött anyáról a magzatra kerülhet a HPV, a szülőcsatornán való áthaladás során. Szerencsére ezen átviteli út nem túl gyakori, és ugyancsak ritka az újszülöttben – csecsemőben-gyermekekben esetlegesen kialakuló légúti papillomatózis.
Kérdés, hogyan előzhető meg a HPV fertőzés?
Elsősorban a szexuális szokások változtatásával. A condom csökkenti a fertőzés veszélyét, de tökéletesen nem véd ellene. A végső megoldást a vakcináció jelentheti. Fokozott veszélyt jelent a HPV fertőzés szempontjából: sok szexuális partner (promioscuitas), 25 éves kor alatti szexuális kapcsolatok, különösen a 16 éves kor alatt kezdett szex, kapcsolat olyan partnerral, akinek sok különnböző szexpartnere volt.

5.    A HPV elleni védettség

Mindezek alapján felvetődik, védettek vagyunk a HPV fertőzés ellen, ha már egyszer  átestünk a fertőzésen? Miért tűnik el egyik emberből a HPV a fertőzés után és miért marad állandósult (perzisztáló) fertőzés a másikban, amely a daganat kialakulásának alapja?
Nem könnyű a kérdést teljesen megválaszolni, jelenleg is igen kiterjedt kutatás tárgya világszerte. Nézzük először a tényeket.
A HPV fertőzést követően az esetek 90%-ban a szervezet immun rendszere 2 éven belül kiírtja a vírust. A HPV egyik típusával való fertőződés, akár sikeresen megszabadultunk tőle, akár állandósult, sajnálatosan többnyire nem véd egyéb típusokkat történő fertőzéstől. Ez azonban csak részben igaz. A „rokon” HPV típusok, azok amelyek szerkezetükben egymáshoz igen közel állnak (a ”családfa közeli ágain” helyezkednek el) némileg védenek a „rokon” fertőzéstől. Ennek különösen nagy jelentősége van a védőoltások kialakításában (l.később). Ritkábban ugyanazon HPV típussal is, idővel újra fertőződhetünk.
Miért következik be ez, egyéb vírussokkal szembeni védekezésben viszonylag ritka jelenség? Ennek okát a HPV sajátos szerkezetében, a vírus szaporodásának sajátosságaiban és a fertőzött sejtek elhelyezkedésében kell elsősorban keresnünk, a fertőzött szervezet sajátosságai, immunállapota mellett.
A HPV szaporodása elsősorban a méhnyak laphámmal fedett rétegeiben történik. Ezen hám viszonylag elválasztott a keringéstől, és a komplett vírus a legfelsőbb hámrétegben helyezkedik el. Így a vírus nem kerül közvetlenül a keringésbe, nincs u.n. viraemia. A szervezet csak kevés ellenanyagot termel ellene, mivel a vírus fehérjéinek többsége gyengén immunogén. A legerősebb immunválaszt a későn termelődő fehérjék („late” – L1 komponens) váltják ki, amely a védőoltás alapját képezik.
A másik kérdésre, hogy egyik ember miért győzi le sikeresen a HJPV fertőzést, a másik miért nem, még nehezebb válaszolni. Ismerünk számos tényezőt, mely elősegíti a HPV fertőzés iránti érzékenységet, fokozza a vírus állandósulását. Így a dohányzás, a hormonális állapot változásai, egyéb vírusokkal való egyidejű fertőzöttség (pl. a Herpesz vírus 2-vel), a szervezett immunvédekezésének csökkenése, vagy eltűnése (immunhiányos állapotok, AIDS) és számos, csak részben ismert tényező tehető felelőssé -a vírus sajátosságain kívül-, hogy a fertőzés létrejön és állandósul. Ez azonban még nem jelenti, hogy daganat is kialakul. Ahhoz a korábban említett vírus „beépülés” a gazdasejt DNS-be és genetikai történések sora is szükséges. Szerencsére azonban a daganat kialakulása egymáshoz szorosan épülő lépcsőzetes, szakaszokban zajló folyamat, ez a daganatképződés u.n. többlépcsős („multistep”) elmélete a többtényezős („multifaktoriális”) hatások mellett. Ez egyszerűen kifejezve azt jelenti, hogy a daganat nem egyik napról a másikra, hanem hosszú évek (méhnyakrákban átlagban 10 év, ha nincs valamely gyorsító hatás) alatt alakul ki és az egyes „lépcsőfokok” nyomon követhetők. Így lehetőség van arra, hogy a daganatot igen korai szakaszában, még az u.n. daganatelőtti elváltozásokban (premalignus, diszplasztikus elváltozások) felismerjük és időben kezeljük.

6.    Hogyan tudjuk kimutatni a HPV-t?

A fentiek alapján igen fontos annak ismerete, hogy valaki fertőzött-e és ha igen, milyen HPV típussal, nagy kockázatú, vagy csak kisebb kockázattal járó típussal, vagy éppen csak ártalmatlan, nem daganatkeltő HPV-vel.
A HPV fertőzés gyanuját a cervix/hüvelykenet (vagy más szerv megbetegedése esetében kenet vagy szövettani vizsgálat) már felkeltheti. A hölgyek körében jól ismert citológiai (onkocitológia) vizsgálatot Papanicolaou vezette, ezért is értékelték évtizedeken át (és használják sokan ma is)  „P” 0-5-ig a mikroszkóppal észlelhető eltéréseket. A P0 a nem értékelhető kenetet jelenti, a P1 a teljesen normális sejtképet, a P2-vel azon eseteket  jelölték, melyekben észlelhetők ugyan eltérések (pl gyulladás, kórokozó baktériumok, gombák stb), azonban nem jelentenek daganatos vagy daganatelőtti elváltozást, P3-ban ez nem zárható ki, P4 esetében erősen felmerül, míg P5-ben a daganat bizonyítottnak tekinthető. Az utóbbi évtizedben ezen régi rendszert az u.n. Bethesda-szerinti osztályozás  váltotta fel. Ezen, ugyancsak mikroszkópos értékelés során pontosabban írja le a citológus szakember a talált elváltozásokat és nyilatozik arról, hogy fennáll-e a daganat vagy daganatelőtti elváltozás.  Külön figyelmet fordít minden értékelő szakember a HPV fertőzésre utaló eltérésekre, melyeket fel is tüntet a megszerkesztett értékelő lapon. Az u.n. koilocyták (a sejtmag körül üres udvarral  bíró sejtek), jellegzetes mageltérések, stb. utalhatnak HPV fertőzésre.  Ilyen esetekben a citológus szakember javasolja a HPV kimutatását pontosabb módszerrel.
A HPV kimutatásának jelenlegi legpontosabb módszerei molekuláris biológiai technikákon alapulnak.Alapvetően két típusú eljárásst alkalmaznak az u.n. hibridizációs és a PCR (polimeráz lánc reakció) alapút. Számos, gyári engedélyezett „kit” és „házilag” készített, validált módszer, eljárás ismert. A HPV jelenléte azonban, a korábban elmondottak alapján nem elegendő a fertőzés kockázatának felmérésére. A további lépések során vagy két nagy csoportba osztva a „nagy” (high risk) és „kis” (low risk)  kockázatú csoportokat határozzák meg, az egyes típusok egyértelmű megjelölése nélkül, vagy az egyes, „egyedi” típusokat jelölik. Ennek megfelelően a lelet közölheti, hogy a hölgy HPV „nagy kockázatú” típusával (típusaival) fertőzött (pontosabb megjelölés nélkül), vagy megjelölik, hogy pl HPV16, 18 pozitív a minta.
Hazánkban több detektálási módszer van forgalomban. Minden alkalmazott és ÁNTSZ által engedélyezett módszer validált, azaz pontosságát időszakosan ellenőrzik, amelynek biztosítása egyébként az adatot szolgáltató laboratórium feladata.
Kérdés, hogy mi az értéke a pozitív eredménynek? Mi a teendő?
Amennyiben a HPV fertőzés kis kockázatú vírussal történt, nincs további teendő, kivéve, ha condyloma áll fenn, melyet kezelni kell. A genitális HPV fertőzések 90%-a 2 éven belül eltűnik, mindenfajta kezelés nélkül.
Ha az eredmény nagy kockázatú HPV fertőzést mutat, több lehetőség van. Amennyiben a citológiai kép egyébként nem mutat eltérést a sejtképben (korábbi P2, ill.nincs CIN), a citológiai vizsgálat 6 hónap múlva történő megismétlése ajánlott. Amennyiben ismételten pozitív a HPV és nincs citológiai eltérés, elegendő a vizsgálatot évente ismételni.  
Amennyiben eltérés mutatkozik a citológiai vizsgálat során, a teendőket annak súlyossága szabja meg. Amennyiben a citológia CIN I –t mutat, a vizsgálat 3 hónap múlva történő megismétlése javasolt. Amennyiben ismételten CIN I (vagy súlyosabb) a sejtkép, konizáció javasolt. Amennyiben már az első vizsgálat CIN II vagy CIN III-t mutat, ismétlés után (az esetleges tévedés egyértelmű kizárására), konizáció javasolt.
Kérdés, mi a teendő, ha tartós (perzisztáló, 2 éven túli) nagy kockázatú HPV fertőzés áll fenn, citológiai eltérés nélkül? Sajnos viszonylag kevés módszerrel rendelkezünk ennek kezelésére vonatkozóan. Egyesek immunstimulátorok alkalmazását javasolják, mások a fertőzött hám eltávolítását. Felmerül a „terápiás” vakcina alkalmazása, de ennek hatása jelenleg még nem egyértelműen bizonyított. A legfontosabb azonban annak az ismerete, hogy a magas kockázatú HPV –vel való tartós fertőzöttség nagyobb kockázatot jelent a rák kialakulása szempontjából, ezért a „rákszűrésen” (citológiai vizsgálat) való megjelenés gyakrabban (évente) javasolt.

7.    A méhnyak diszplázia, a „CIN”?

A  korábbiakban utaltunk arra, hogy a rák nem egyik napról a másikra, hanem hosszabb, többlépcsös, szakaszosn kialakuló folyamat következménye. A normális sejtképtől való eltérést diszpláziának nevezzük, mely megnyilvánuk a sejtek és magvaik alakjának, nagyságának megváltozásában, ami mikroszkóposan jól látható. Ez lehet enyhe, mérsékelt vagy súlyos eltérés a normális hámsejt képétől.
Az elmúlt évtizedek kutatásai azonban rámutattak arra, hogy a méhnyak hámjának daganatos átalakulása már a diszplázia szakaszában elkezdődik, ez már a daganat, a „neoplázia” korai szakasza. Ez azonban csak a hámra korlátozódik, nem terjed a hám alatti kötőszöveti állományba, azaz nincs „behatolás” (invázió), amely a rosszindulatú (malignus) daganatok egyik fő jellegzetessége. Ezért ezt a szakasz „cervikális hámban lévő daganatnak” (cervicalis intraepitelialis neoplázia- CIN) nevezzük és attól függően, hogy a hámréteg alsó harmadát, kétharmadát, vagy egészét foglalja-e el, CIN I, II vagy III-ról beszélünk. Másik elnevezés, elsősorban a citológiában a „high-grade és low grade SIL” (squamous intraepithelial lesion: HSIL, LSIL), melyeket a Bethesda-szerint osztályozott leleteken olvashatunk.
Amennyiben a daganatosan átalakult sejtek áttörik a hám bazális rétegét és infiltrálják a kötőszövetet, a daganat a progressziójának következő szakaszába az invaziv rákba lépett, mely a kezelés szempontjából igen lényeges.

8.    A méhnyakrák jellegzetességei

A méhnyakrák vagy cervix karcinoma, a nők 2. leggyakoribb rosszindulatú (malignus) daganata az emlőrák után. Évente közel  250 000 asszonyt vesztünk el méhnyakrák miatt és az új esetek száma 500 000 világszerte. Leggyakrabban a 40-50 év közötti korosztályt érinti, azonban egyre fiatalabb korban való előfordulása észlelhető világszerte. Jelentős különbség van a méhnyakrák előfordulásában és halálozásában a világ elmaradott és fejlett országai között, az utóbbi rovására. Hazánk ebből a szempontból a fejlett országok közé tartozik, átlagosan 1500 új esetet regisztrálnak országszerte és sajnálatosan 500 körüli nőt veszítünk el a betegség következtében, azonban ezen számadatok közel sem megnyugtatóak.
A méhnyakrák megelőzésének alapfeltétele korábban kizárólag a szűrés, az időben történő, korai felismerés volt, ami szerencsésen kiegészült a HPV elleni védőoltás bevezetésével.
A méhnyakrák megjelenése a kiterjedésétől és szöveti típusától függ. Lehetséges, hogy kicsiny kiemelkedés, vagy éppen besüppedés, hámhiány, erosio, fekély jelzi a dagat helyét, előrehaladottabb esetkben nagyobb növedék, vagy széteső fekély mutatkozhat.  A progresszó mértékét a stádiumok jelzik, melyet az u.n  T(tumor), N (nodus, nyirokcsomó) M (metasztázis) és a FIGO (Federation Internationale de Gynecologie et d’Obstetrique) rendszerekkel osztályoznak, mely a kezelés alapja.

9.    A HPV elleni védőoltás

A HPV elleni védőoltás bevezetése új korszakot jelent a vírus és az általa okozott megbetegedések elleni védekezésben. Az elmondottak alapján a jó védőoltásnak, vakcinának a következő tulajdonságokkal kell rendelkeznie:
- védjen a daganatot okozó HPV fertőzés ellen
- erős, tartós immunválaszt váltson ki
- a lehető legtöbb HPV típussal szemben nyújtson védelmet
- ne legyen benne daganatkeltő fehérje és virus DNS

Ezen kívánalmak szerint készült vakcinákba a legveszélyesebb (nagy kockázatú – HPV 16, 18) és leggyakribb (HPV 6,11) HPV típusok olyan komponenseit építették be, amelyek a leginkább immunogén hatásúak. Ez a fehérje a HPV egyik „késői” (late – L1) fehérjéje, melynek hatására a szervezet ellenanyagot termel. Az immunválasz tartós és bizonyítottan védelmet nyújt nemcsak a 16, 18, 6 és 11-es típussal szemben, hanem néhány „rokon” típussal szemben is.
Attól függően, hogy milyen komponenseket tartalmaz a vakcina, az lehet 2- komponensű („bivalens”, a HPV 16,19- ellen, Cervarix) és 4 komponensű („kvadrivalens”, HPV 16, 18, 6, 11 ellen, Sylgard).
A vakcinát  intra…., 3x ismételve kell beadni a legjobb immunválasz elérésére.
Kérdés mikor célszerű  adni az oltást és kiknek?
Ideális esetben a nemi élet megkezdése előtt, jelenleg a 11-13 éves korú leányoknak leginkább ajánlott az oltás. Ezt célszerű lenne a fiúkra is vonatkoztatni, akik részben a fertőzés forrásai lehetnek, másrészt egyes HPV asszociált betegségek bennük is kialkulhatnak, ha kisebb arányban is.  Természetesen idősebb korban is ajánlható, amennyiben a fenti típusokkal a hölgy nem fertőzött. Egyesek szerint idősebb korban és fertőzöttség esetén is adható, azonban a hatás bizonyítása ezen esetekben még nem egyértelmű.